AG Prof. Korbmacher

Renale epitheliale Ionenkanäleenglish version

Publikationen Christoph Korbmacher

In der Niere und in anderen epithelialen Organen sind Ionenkanäle an der Vermittlung des hochselektiven und regulierten Ionenflusses über die apikale und basolaterale Membran von Epithelzellen beteiligt. Die Ionenkanäle sind bedeutsam für die intrazelluläre Homöostase und für den transepithelialen Elektrolyttransport. Die minutiöse Regulation dieser Ionenkanäle ist entscheidend für die Aufrechterhaltung eines gesunden ‚milieu interieur‘, was schwerwiegende Erkrankungen, die durch Dysfunktionen von epithelialen Ionenkanälen ausgelöst werden können, eindrucksvoll belegen. Die Aufklärung der molekularen Mechanismen, die an der Regulation epithelialer Ionenkanäle beteiligt sind, ist für das Verständnis einer ganzen Reihe von Erkrankungen relevant.

In diesem Kontext werden in dieser Arbeitsgruppe insbesondere die an der Regulation des epithelialen Natriumkanals (ENaC) beteiligten molekularen Mechanismen untersucht. Der Ionenfluss durch ENaC ist der entscheidende Transportschritt für den Natriumtransport im sogenannten Aldosteron sensitiven distalen Nephron. Molekularer Beweis für die pathophysiologische Bedeutung von ENaC sind ‚gain of function‘ Mutationen des Kanals, die zu einer erblichen Form der arteriellen Hypertonie (Liddle-Syndrom) führen.

Der Kanal wird durch ein komplexes Netzwerk von Regulatorproteinen, Kinasen und Proteasen reguliert. Die proteolytische Aktivierung des Kanals ist möglicherweise im Rahmen entzündlicher Nierenerkrankungen  pathophysiologisch relevant und an der Kochsalzretention beim nephrotischen Syndrom beteiligt. Proteasen können die Funktion von Ionenkanälen auch indirekt modulieren. So wurde kürzlich gezeigt, dass der nichtselektive Kationenkanal TRPV4 (transient receptor potential vanilloid 4) unter Beteiligung des Protease-aktivierten Rezeptors vom Typ 2 (PAR2) aktiviert werden kann. TRPV4 ist im distalen Nephron und Sammelrohr stark exprimiert, wobei seine Funktion noch weitgehend unklar ist. TRPV4 gehört zur selben Genfamilie wie die Polycystine (PKD1 und PKD2), deren Mutationen die  autosomal dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD) verursachen. Ein Ziel der Arbeitsgruppe ist es, die Funktion und Regulation von TRPV4 im Hinblick auf seine Bedeutung für den tubulären Ionentransport und das Wachstum von Nierenepithelzysten zu charakterisieren.

Die Arbeitsgruppe verwendet eine Kombination von elektrophysiologischen und molekularbiologischen Methoden, um die funktionelle Interaktion von Ionenkanälen mit verschiedenen Rezeptoren, Agonisten und Regulatorproteinen nachzuweisen und bestimmte molekulare Kanalregionen zu identifizieren, die für die Funktion und Regulation der Kanäle essentiell sind. Die Kenntnis und weitere Erforschung der an der Regulation epithelialer Ionenkanäle beteiligten Mechanismen ist Voraussetzung dafür, die pathophysiologische Bedeutung dieser Prozesse zu verstehen und daraus möglicherweise diagnostische oder therapeutische Konzepte abzuleiten.